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[01:40] Mutações Somáticas e o Conceito de CHIP Há uma diferenciação fundamental entre mutação germinativa (presente ao nascimento) e mutação somática (adquirida na vida adulta). A Síndrome de VEXAS é o exemplo clássico de mutação somática no gene UBA1, com incidência geralmente entre os 50 e 60 anos de idade. O conceito de Variantes Alélicas de Frequência (VAF) demonstra que mutações presentes em apenas 2% a 10% do DNA circulante já são suficientes para causar manifestações clínicas graves. Testes genéticos convencionais frequentemente falham na detecção de mutações somáticas quando a frequência alélica está abaixo de 20% a 25%. A Hematopoiese Clonal de Significado Indeterminado (CHIP) caracteriza-se pela presença de clones com mutações genéticas (como DNMT3A e TET2) em uma medula óssea com morfologia aparentemente normal. Os fenótipos clínicos associados ao CHIP podem incluir Artrite Reumatoide, Polimialgia Reumática e quadros semelhantes à Síndrome de VEXAS. Mutações nos genes metabólicos IDH1 e IDH2, associados à via glicolítica, podem gerar fenótipos VEXAS-símile, inclusive em pacientes do sexo feminino. [09:30] Desregulação da Interleucina-1 e Biomarcadores O inflamassoma é um complexo proteico que produz IL-1 e IL-18 após ser ativado por PAMPs e DAMPs. Diferentes tipos de inflamassomas geram fenótipos clínicos distintos: o NLRP4 está associado à síndrome hemofagocítica, enquanto o NLRP1 associa-se a tilose palmoplantar e aumento do risco de carcinoma. A utilização de biomarcadores permite guiar a terapia de forma personalizada: a elevação de IL-18 indica ativação da via da IL-1, e a elevação de CXCL9 indica ativação da via do Interferon-gama. O Arumakimib é um anticorpo monoclonal em estudo clínico desenhado para bloquear simultaneamente IL-1 e IL-18. O Emapalumabe atua como um bloqueador anti-interferon gama. Em casos de síndrome de ativação macrofágica,